Boala Parkinson-Cannabidiolul ca țintă terapeutică: dovezi ale funcției sale neuroprotectoare și neuromodulatoare în boala Parkinson
Abstract
Fitocanabinoizii Cannabis sativa L. au fost, din cele mai vechi timpuri, propuși ca o alternativă farmacologică pentru tratarea diferitelor tulburări ale sistemului nervos central (SNC).
Interesant este faptul că receptorii canabinoizi (CBR) sunt foarte exprimați în circuitul ganglionilor bazali (BG) atât al animalelor, cât și al oamenilor.
BG sunt structuri subcorticale care reglementează inițierea, execuția și orientarea mișcării. CBR reglează transmisia dopaminergică în nigro-striatalcale și, astfel, și circuitul BG.
Funcționarea BG este afectată în patologiile legate de tulburările de mișcare, în special cele care apar în boala Parkinson (PD), care produce simptome motorii și nemotorii care implică rețele neuronale GABAergice, glutamatergice și dopaminergice.
Până în prezent, cel mai eficient medicament pentru PD este levodopa (l-DOPA); cu toate acestea, tratamentul cu levodopa pe termen lung determină un tip de diskinezii pe termen lung, diskineziile induse de l-DOPA (LID).
Cu neuromodularea care oferă o nouă strategie de tratament pentru pacienții cu PD, cercetările s-au concentrat asupra sistemului endocannabinoid (ECS), deoarece participă la neuromodularea fiziologică a BG pentru a controla mișcarea.
S-a demonstrat că CBR inhibă eliberarea neurotransmițătorului, în timp ce endocannabinoizii (eCB) joacă un rol cheie în reglarea sinaptică a BG.
În ultimul deceniu, canabidiolul (CBD), un fitocannabinoid non-psihotrop, s-a dovedit a avea efecte compensatorii atât asupra ECS, cât și ca neuromodulator și neuroprotector în modele precum 6-hidroxidopamină (6-OHDA), 1-metil- 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) și reserpină, precum și alte modele PD.
Deși neuroprotecția indusă de CBD observată la modelele animale de PD a fost atribuită activării receptorului CB1, cercetările recente efectuate la nivel molecular au propus că
CBD este capabil să activeze alți receptori, cum ar fi CB2 și receptorul TRPV-1 , ambele fiind exprimate în neuronii dopaminergici ai sa dovedit a avea efecte compensatorii atât asupra ECS, cât și ca neuromodulator și neuroprotector la modele precum 6-hidroxidopamină (6-OHDA), 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) , și reserpină, precum și alte modele PD.
Deși neuroprotecția indusă de CBD observată la modelele animale de PD a fost atribuită activării receptorului CB1, cercetările recente efectuate la nivel molecular au propus că CBD este capabil să activeze alți receptori, cum ar fi CB2 și receptorul TRPV-1 , ambele fiind exprimate în neuronii dopaminergici ai sa dovedit a avea efecte compensatorii atât asupra ECS, cât și ca neuromodulator și neuroprotector la modele precum 6-hidroxidopamină (6-OHDA), 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) , și reserpină, precum și alte modele PD.
Deși neuroprotecția indusă de CBD observată la modelele animale de PD a fost atribuită activării receptorului CB1, cercetările recente efectuate la nivel molecular au propus că CBD este capabil să activeze alți receptori, cum ar fi CB2 și receptorul TRPV-1 , ambele fiind exprimate în neuronii dopaminergici aicale nigro-striatală .
Aceste descoperiri deschid noi linii de cercetare științifică asupra efectelor CBD la nivelul comunicării neuronale.
Cannabidiolul activează receptorii PPARγ, GPR55, GPR3, GPR6, GPR12 și GPR18, provocând o varietate de efecte biochimice, moleculare și comportamentale datorită gamei largi de receptori pe care îi activează în SNC.
Având în vedere numărul scăzut de alternative de tratament farmacologic pentru PD disponibile în prezent, căutarea moleculelor cu potențial terapeutic pentru a îmbunătăți comunicarea neuronală este crucială.
Prin urmare, investigația CBD și mecanismele implicate în funcția sa este necesară pentru a stabili dacă activarea receptorilor ar putea fi o alternativă de tratament atât pentru PD cât și pentru LID.
Felipe Patricio 1, Alan Axel Morales-Andrade 1, Aleidy Patricio-Martínez 1 2, Ilhuicamina Daniel Lim??n 1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384602/- A se studia tabele si grafice din articolul original
Fig 2: eCB este sintetizat din fosfolipide de membrană. NAT sintetizează precursorul NAPE, care ulterior, prin acțiunea PLD, produce AEA în citoplasma neuronului post-sinaptic (sau coloanei vertebrale a neuronului). AEA părăsește citoplasma și intră în spațiul sinaptic prin difuzie și / sau acțiunea EMT, astfel încât, odată ce are, AEA să activeze receptorii canabinoizi care inhibă eliberarea NT. Degradarea AEA în EMT este reglementată de FAAH, care produce metaboliți precum AA și ETA. 2-AG necesită formarea precursorului DAG de către PLC, care apoi prin acțiunea diacilglicerol lipazei α și împreună cu acidul arahidonic generează 2-AG, care apoi părăsește spațiul sinaptic pentru a activa receptorii canabinoizi, care sunt prezenți și în microglia și / sau astrocite și pot fi degradate de MAGL atât în pre-cât și în post-sinapsă, generând AA și Gro ca metaboliți. Abrevieri: eCB, endocannabinoizi; NAT, N-acil transferaza; NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamină; PLD, fosfolipază D; AEA, anandamidă; NT, neurotransmițători; EMT, transportor de membrană endocannabinoidă; FAAH, amida hidrolaza acizilor grași; AA, acid arahidonic; ETA, etanolamină; 2-AG, 2- Arahidonoilglicerol; DAG, diacilglicerol; PLC, fosfolipază C; MAGL, monoacilglicerol lipaza. ascundeți subtitrarea complete
Fig 4: CBD exercită un efect asemănător agoniștilor asupra receptorilor PPARγ, TRPV1, CB1 și CB2, prin inhibarea enzimei care degradează AEA și FAAH, ducând la creșterea concentrației de AEA și la o interacțiune mai mare cu receptorii menționați. În plus, CBD inhibă GPR55 și TRPM8 și exercită un efect ca antagonist invers asupra receptorilor GPR3, GPR6, GPR12, CB1 și CB2; în plus, în CB1 și CB2, poate funcționa ca un modulator alosteric negativ, care este implicat în blocarea efectelor THC. Efectele antiinflamatoare ale CBD funcționează prin scăderea directă a sintezei citokinelor proinflamatorii și creșterea sintezei citokinelor antiinflamatorii. CBD reduce, de asemenea, inflamația prin stimularea PPARγ. O parte din efectele sale antioxidante sunt realizate prin activitatea crescută a complexelor mitocondriale I, II, II-III și IV. Abrevieri: CBD, canabidiol; PPARγ, receptor γ activat cu proliferatorul peroxizomului; TRPV1, receptor potențial tranzitor V1; CB1, receptor cannabinoid tip 1; CB2, receptor cannabinoid tip 2; AEA, anandamidă; FAAH, amida hidrolaza acizilor grași; GPR55, receptorul cuplat cu proteina G 55; TRPM8, receptor potențial tranzitoriu M8; GPR3, receptor 3 cuplat cu proteina G; GPR6, receptorul cuplat cu proteina G 6; GPR12, receptorul cuplat cu proteina G 12; THC, tetrahidrocanabinol.
Fig 4: Rețeaua ganglionilor bazali și expresia sa largă a receptorilor din neuronii presinaptici. Este prezentată o schemă care reprezintă conexiunile GABAergic și glutamatergic într-o secțiune sagitală a creierului șobolanului. CPu, nucleul principal de intrare al circuitului, primește proiecții corticale ale neuronilor glutamatergici. Expresia receptorilor D1 în striat formează calea directă a circuitului BG, care este proiectat spre GPi și SNpr. Expresia receptorilor D2 formează calea indirectă, care este proiectată către GPe și ulterior către STN, care apoi trimite proiecții către GPi și SNpr. Proiecțiile care apar din nucleele de ieșire direcționează talamusul și returnează informațiile procesate la cortexul cerebral. Expresia receptorilor CB1 apare mai ales în neuronii GABAergici și glutamatergici. GPR55 este prezent în GPe, CPu, STN și SNpc. CB2 și TRPV-1 sunt singurele în terminalele SNpc. Abrevieri: CPu, Striatum sau caudate-putamen; GPi, globus pallidus intern; SNpr, Substantia nigra pars reticulata; SNpc, Substantia nigra pars compacta; GPe, globus pallidus extern; STN, nucleu subtalamic
Fig 7: Administrarea cronică de l-DOPA duce la o sensibilizare a receptorilor D1, care mențin supraactivarea PKA în LID. PKA reglează calea care activează DARPP-32, care inhibă modificarea prin PP-1, a semnalizării ERK1 / 2, care acționează asupra țintelor nucleare, cum ar fi MSK1 și, împreună cu histona H3, reglează expresia genelor timpurii, cum ar fi c-fos și zif268. CBD exercită efecte antidiskinetice prin creșterea concentrației de AEA prin inhibarea FAAH, stimulând astfel receptorii CB1, care scad activitatea PKA. CB1 necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor TRPV1 (CPZ), deoarece stimulează TRPV1 prin AEA și CBD, ambele generând efecte opuse activării CB1. Mai mult, OEA crescută este generată prin inhibarea FAAH, un endocannabinoid capabil să blocheze TRPV1 și să stimuleze receptorii PPARσ, reducând markerii biochimici precum FosB și pAcH3. În plus, CBD activează receptorul 5-HT1A, un receptor care anterior fusese implicat doar în efectul anticataleptic al CBD. Prin activarea receptorilor PPARγ, CBD reduce nivelurile de markeri moleculari implicați în LID, cum ar fi pERK, pAcH3, NF-Kβ și COX-2, în timp ce generează un efect antiinflamator prin stimularea receptorilor menționați, care sunt prezenți în glia . În plus, CBD este capabil să reducă daunele oxidative, scăzând producția de ROS prin creșterea activității complexelor mitocondriale. Agonismul invers pe care CBD îl exercită asupra GPR6 ar putea face parte din mecanismele sale antidiskinetice. Abrevieri: l-DOPA, L-3,4-dihidroxifenilalanină; D1, receptorul dopaminei 1; PKA, proteină kinază dependentă de AMPc; LID, diskinezii induse de l-DOPA; DARPP-32–32 KDa Fosproteină reglată de AMPc și dopamină; PP-1, fosfoproteina 1; ERK, kinază extracelulară reglată de semnal; MSK-1, mitogen și protein kinază reglată de stres; CBD, canabidiol; AEA, anandamidă; FAAH, amida hidrolaza acizilor grași; TRPV1, receptor potențial tranzitor V1; CPZ, cpazazepină; OEA, oleoiletanolamidă; PPARα, receptor α activat cu proliferatorul peroxizomului; pAcH3, fosfoacetilare a histonei 3; 5HT1A, receptorul serotoninei 1A; PPARγ, receptor γ activat cu proliferatorul peroxizomului; NF-Kβ, factor nuclear Kβ; COX-2, ciclooxigenaza 2. ascundeți subtitrarea completă Articole similare Cannabidiolul și compușii canabinoizi ca strategii potențiale pentru tr
