Studiu – Investigația translațională a potențialului terapeutic al canabidiolului (CBD): spre o nouă epocă
??José A. Crippa, Francisco S. Guimar??es, Alline C. Campos and Antonio W. Zuardi
Printre numeroasele canabinoide din planta de canabis, cannabidiolul (CBD) este un compus care nu produce efectele subiective tipice ale marijuanei.
Scopul prezentei analize este de a descrie principalele progrese în dezvoltarea utilizării experimentale și clinice a canabidiolului CBD în neuropsihiatrie.
S-a efectuat o căutare non-sistematică pentru studii care tratează aplicații terapeutice ale CBD, îndeosebi efectuate de cercetătorii brazilieni.
S-a demonstrat că CBD are proprietăți anxiolitice, antipsihotice și neuroprotectoare.
În plus, investigațiile de bază și clinice privind efectele CBD au fost efectuate în contextul multor altor condiții de sănătate, inclusiv utilizarea potențială a acesteia în epilepsie, abuz și dependență de substanțe, schizofrenie, fobie socială, stres post-traumatic, depresie, tulburări bipolare, tulburări de somn și Parkinson.
CBD este o moleculă utilă și promițătoare care poate ajuta pacienții cu o serie de afecțiuni clinice.
Studiile clinice controlate cu diverse grupuri neuropsihiatrice care sunt în prezent investigate ar trebui să aducă răspunsuri importante în viitorul apropiat și să sprijine transpunerea rezultatelor cercetării în medii clinice.
1. Tulbuul dintre efectele cele mai frecvent observate de CBD în doze mai mari este sedarea (2).
Tulburarea de comportament somn REM (RBD) este o parasomnie care se distinge prin eșecul atoniei musculare în timpul somnului REM asociat cu un comportament activ în timp ce visezi și coșmaruri. În prezent, opțiunile pentru managementul farmacologic al RBD sunt limitate. Având în vedere acest lucru, am făcut un proces deschis care a implicat patru pacienți cu PD cu RBD, ceea ce este considerat o problemă comună în această tulburare de mișcare (141). Toți pacienții au avut o reducere eficientă și substanțială a frecvenței evenimentelor legate de RBD.
Un studiu crossover al efectelor acute de 300 mg de CBD asupra arhitecturii de somn a voluntarilor sănătoși a arătat că acest compus nu a afectat ciclul somnului (55).
Este deosebit de important, deoarece diferit de medicamentele anxiolitice și antidepresive precum benzodiazepine și SSRI, administrarea acută a unei doze anxiolitice de CBD este sigură și pare să păstreze arhitectura somnului. Astfel, CBD poate fi o opțiune terapeutică potențial utilă pentru o gamă largă de tulburări.
2. Stabilizarea stării de spirit
Având ??n vedere acțiunile anticonvulsive, anti-anxietate, antidepresive și antipsihotice ale CBD descrise mai sus, am emis ipoteza că CBD ar putea avea un profil farmacologic comparabil cu cel al stabilizatorilor de dispoziție.
Într-un studiu colaborativ pe animale, am testat inițial această idee într-un model animal de manie indus prin injecția cronică de D-amfetamină (D-AMPH) în doza de 2 mg / kg (89). Cu toate acestea, în acest model, CBD nu a fost în măsură să prevină sau să reverseze hiperlocomotia indusă de D-AMPH.
În paralel, am investigat eficacitatea directă a CBD la doi pacienți cu tulburări afective bipolare (BAD) în episoade maniacale acute (145). Pacienții nu au avut nicio îmbunătățire cu CBD, care este în conformitate cu constatarea negativă a modelului animal de manie și sugerează că medicamentul nu este eficient în tratamentul episoadelor maniacale în BAD.
Cu toate acestea, noi studii clinice care evaluează efectele CBD în depresie și anxietate la pacienții cu BAD sunt încă necesare.
3. Acțiune antiepileptică
Încă în anii ’70, efectele anticonvulsivante ale CBD au fost una dintre primele proprietăți farmacologice ale medicamentului descrise atât la animale (132, 133), cât și într-un studiu clinic preliminar la pacienții conduși de același grup brazilian (134). Într-un studiu recent colaborat pe animale, am constatat că CBD are efecte de protecție nu numai asupra controlului convulsiei, ci și împotriva morții neuronale într-un model de epilepsie a lobului temporal mesial indus de pilocarpina intrahippocampală (135).
Recent am investigat două cazuri de copii cu epilepsie rezistentă la tratament, care aveau remisie completă la convulsii, dar au prezentat simptome de intoxicație cu Δ9-THC și eventuală recidivă de criză cu utilizarea unui extract îmbogățit cu canabidiol (136). Atunci când extractul a fost înlocuit cu CBD pur de calitate farmaceutică, semnele de intoxicație au dispărut și ambii pacienți nu au mai avut convulsii.
Aceste observații evidențiază importanța GMP / GLP pentru a asigura dezvoltarea de medicamente produse și controlate în mod constant în conformitate cu standardele internaționale de reglementare. Mai recent, studiile clinice controlate cu open blind și double blind, au investigat eficacitatea, securitatea și tolerabilitatea CBD la copii și adolescenți cu epilepsie rezistentă la tratament (în special sindroamele Dravet și Lennox-Gastaut) au confirmat ??i extins aceste constatări preliminare (137– 140).
Un alt studiu clinic randomizat mai mare la copii cu sindroame epileptice rezistente la tratament care utilizează CBD de înaltă calitate și de încredere este în curs de desfășurare [NCT02783092, (161)].
4. Acțiuni antiparkinsoniane, anti-oxidative și neuroprotectoare
Deși sistemul endocannabinoid a suscitat o țintă promițătoare în domeniul neuroprotecției, până în prezent, niciun studiu nu a evaluat tratamentele neuroprotectoare cu CBD pentru PD.
Astfel, în urma unui proces deschis de evaluare a efectelor antipsihotice ale CBD în PD cu caracteristici psihotice, am testat acest cannabinoid la pacienții cu PD fără comorbidități psihice sau demență (88).
Am selectat 21 de pacienți cu PD care au fost repartizați în trei grupuri tratate cu
o placebo (n = 7),
o CBD 75 mg / zi (n = 7) și
o CBD 300 mg / zi (n = 7).
Participanții au fost evaluați la început și după tratament în ceea ce privește simptomele motorii și generale (UPDRS), calitatea vieții și bunăstării (PDQ-39) și efectele neuroprotectoare (nivelurile BDNF și H1-MRS).
Grupul tratat cu CBD 300 mg / zi a prezentat scoruri semnificativ mai mici în PDQ-39. Descoperirile noastre sugerează că CBD poate fi în măsură să îmbunătățească parkinsonismul general la pacienții cu PD fără comorbidități psihiatrice.
Într-o serie de studii colaborative la animale, CBD nu a putut preveni sau inversa hiperlocomotia indusă de injecția cronică de D-AMPH (2 mg / kg). Cu toate acestea, am descoperit că CBD pare să aibă proprietăți antioxidante și neuroprotectoare, deoarece a crescut nivelul factorului neurotrofic derivat din creier (89, 90).
În plus, CBD a crescut complexul mitocondrial și activitatea creatinei kinazei (91), a inversat parametrii stresului oxidativ (formarea TBARS și a carbonilelor proteice) (92) și a prevenit deficiențele cognitive (92, 93).
Într-un alt studiu, administrarea acută și cronic?? de CBD (10,0 mg / kg) a fost capabilă să salveze șobolanii de memorie tratați cu fier (94). Mai recent, am descoperit că CBD a inversat efectele induse de fier, normalizând nivelurile de hipocampal DNM1L, sinaptofizină și caspază nivelul 3 la șobolani și sugerează încă o dată că CBD trebuie considerată un compus cu proprietăți neuroprotectoare și de salvare a memoriei (95).
5. Actiune neuroprotectoare și neuroplasticități
Creierul nostru se schimbă continuu pe parcursul vieții noastre, iar investigarea mecanismului care implică neuroplasticitate oferă o oportunitate excelentă pentru studiul mecanismelor inadaptive care duc la boli mintale și posibile noi ținte pentru tratamentul lor (96). Tulburările neuropsihiatrice ar putea fi rezultatul unor modificări profunde ale mecanismului legat de funcțiile creierului care implică probabil neuroplasticitate (97). De exemplu, se observă un volum redus de hipocamp la pacienții diagnosticați cu tulburări de dispoziție, tulburări de stres posttraumatic (PTSD), schizofrenie și boala Alzheimer (98).
La rozătoare, expunerea la protocolul stresorilor cronici, care modelează unele caracteristici ale simptomelor tulburărilor psihice, induce modificări ale remodelării dendritice și scade neurogeneza hipocampală a adulților (38, 44, 99). Neuroogeneza hipocampului pentru adulți este un proces complex în mai multe etape care acoperă divizarea, supraviețuirea (nu toți neuronii care se divid vor supraviețui), migrarea și diferențierea de noi celule în girul dentat al hipocampului (100, 101). În hipocamp, acest proces este considerat a fi determinant în cel puțin unele forme de învățare și memorie. Neuroogeneza hipocampală pentru adulți tulburați a fost recunoscută drept unul dintre mecanismele centrale legate de reducerea volumului de hipocamp raportat la pacienții care suferă de tulburări de dispoziție și schizofrenie.
Rata mai mică de neurogeneză hipocampală a fost găsită în țesuturile post mortem ale pacienților cu schizofrenie și pacienți depresivi (102, 103).
Derivații de Cannabis sp au fost cercetați pentru efectele lor potențiale asupra neuroplasticității. În 2005, Jiang și colaboratorii au observat că tratamentul cronic cu un cannabinoid sintetic (HU210) a crescut neurogeneza la șobolani.
În ceea ce privește CBD, Wolf și colab. (104) au fost primii care au observat că, după 6 săptămâni de tratament cu o dietă bogată în CBD, ??oarecii au prezentat un număr crescut de neuroni pozitivi pentru analogul timidinei, bromodeoxyuridina (BrdU), în hipocamp. Rezultate diferite, au sugerat că, pe lângă promovarea neurogenezei hipocampului la adulți la șoareci păstrate în condiții bazale, CBD (administrat intraperitoneal în 15 zile) a prevenit perturbarea neurogenă observată într-un model murin genetic al bolii Alzheimer printr-un receptor γ activat prin proliferator peroxisom (PPARγ) ) – mecanism dependent (105).
Rezultatele grupului nostru au sugerat că la șoarecii stresați cronic, CBD previne scăderea neurogenezei hipocampale indusă de stres și anxiogeneza indusă de stres. Cu toate acestea, la șoarecii transgenici GFAP / timidină kinază tratați cu ganciclovir, un model de neurogeneză adultă perturbată, CBD nu a fost în măsură să prevină efectele răspunsului la stres.
Aceste rezultate au indicat că efectul comportamental al CBD la șoarecii stresați depindea parțial de integritatea capacității neurogene a hipocampului.
Recent, Schiavon și colab. (106) au arătat că CBD a crescut comportamentele de combatere a stresului într-un test de comportament utilizat în mare parte pentru screeningul medicamentelor antidepresive, a sugerat că CBD induce un număr crescut de Ki67, BrdU și celule duble de cortin-pozitive în hipocamp.
Interesant, Demirakca și colab. (107) au sugerat că, în cazul consumatorilor cronici grei de Cannabis,
o concentrații mai mari de THC și mai mici de CBD au fost asociate cu diminuarea substanței cenușii în hipocamp și cu performanțe cognitive reduse, în timp ce
o nivelurile mai mari de CBD în probele de Cannabis consumate au prevenit efectele neurotoxice induse de THC.
În sesiunea de discuții, autorii au sugerat că un posibil mecanism implicat în neuroprotectoare CBD ar fi efectele sale în facilitarea neurogenezei hipocampale (107).
?? CBD are, de asemenea, activitate antioxidantă, acționând împotriva exacerbării producției de specii de oxigen / azot (ROS / RNS) și, prin urmare, oxidarea ADN-ului, peroxidarea acizilor gra??i polinesaturați și nitrarea / carbonilarea proteinelor, ceea ce duce la vătămarea celulelor sau la moarte (112).
La neuronii corticali de șobolan, CBD a prevenit neurotoxicitatea mediată de NMDA și deteriorarea oxidativă printr-un mecanism independent de receptor cannabinoid (113). CBD scade daunele neuronale induse de depozitul de proteine β-amiloide (105); (114–116) și atenuează epuizarea nivelurilor de hidroxilază de tirozină, GABA și dopamină prin modularea expresiei izoformei inducibile a NO sintazei și reducerea producției de oxidasi NADPH generatoare de ROS (114-120).
Mai mult, CBD exercită activități antioxidante împotriva diferiților agenți induși de toxicitate, cum ar fi amfetamina (89, 116, 121) și atenuează producția de ROS-uri mitocondriale indusă de glucoză și expresia moleculelor pro-inflamatorii (122).
La șoarecii nou-născuți, supuși leziunilor cerebrale hipoxico-ischemice, CBD reduce leziunile neuronale prin reducerea efectelor nocive ale glutamatului, IL-6, TNF alfa, COX-2 și iNOS (123).
Folosind ocluzia arterei cerebrale mijlocii ca metodă de evaluare a leziunii de ischemie-reperfuzie, CBD a suprimat reducerea fluxului sanguin cerebral după reperfuzie, a inhibat activitatea mieloperoxidazei (MPO) în neutrofile și a redus numărul de celule imunopozitive MPO (124).
Recent, Mori și colab. (125) a demonstrat că la șoarecii care au suferit ocluzia bilaterală a arterei carotide comune, CBD a stimulat neurogeneza și, restabilește nivelul dendritic și nivelul BDNF în hipocamp.
În neuronii hipocampali de cultură supuși privării de oxigen-glucoză / reperfuzie, acest fitocannabinoid îmbunătățește funcția mitocondrială și reduce stresul oxidativ (126)
CBD a îmbunătățit cogniția, activitatea motorie și nivelul BDNF la șoarecii administrați cu tioacetamidă, un medicament care induce encefalopatie hepatică (127, 128)).
În modelele animale ale bolii Parkinson, CBD protejează neuronii prin prevenirea reducerii activității hidroxilazei tirozinei și a epuizării dopaminei în substanța nigra (119, 129).
CBD pare să protejeze neuronii de moarte prin îmbunătățirea reciclării componentelor celulare vechi / deteriorate prin facilitarea acțiunii autofagice.
Autofagia, în special macroautofagia, este o cale de degradare lizozomală crucială pentru reciclarea organelelor rănite și promovarea supraviețuirii celulare, protejând defecțiunea celulară sau moartea în condiții de stres (130).
Hosseinzadeh și colab. (131), a demonstrat că într-un model de criză indusă de pilocarpină, efectele anticonvulsivante ale CBD ar putea implica activarea utilajelor autofagice hipocampale (131). Descoperirile recente ale grupului nostru sugerează că tratamentul CBD cronic crește autofagia la animalele supuse CUS, așa cum este observat prin efectul său în forma fosforilată de mTOR, Beclin-1 și LC3, semnalând proteine implicate în inducerea autofagiei (112).
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02009/full
